利用連續(xù)流反應器快速、高效地進行環(huán)加成反應     

一直以來，科學界一直在尋找可以替代石化原料的可再生資源，而生物基原材料因為其獨特的優(yōu)勢而飽受青睞。其中由萜烯而來的天然植物源原料月桂烯，是一種無色油狀的天然無環(huán)單萜，工業(yè)上用于制造調味料和香精。這種原料不僅在香料工業(yè)中有著廣泛的應用，而且在制藥和化學工業(yè)中也有著廣泛的用途，尤其是月桂烯末端的二烯部分允許其與合適的親二烯試劑發(fā)生狄爾斯-阿爾德反應，生成的狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品可以用作香水工業(yè)中的香體劑、溶劑或表面活性劑等，極具工業(yè)應用價值。

目前使用月桂烯和親二烯試劑反應生產(chǎn)狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品的反應均為傳統(tǒng)的間歇釜式反應，反應時間長，產(chǎn)率低，溫度控制不精確，產(chǎn)品質量無法保證。緊湊型連續(xù)流動反應器因其可以大大加快反應進程并強化傳質傳熱，保證反應的穩(wěn)定，已經(jīng)有逐步取代傳統(tǒng)間歇攪拌工藝方法的趨勢。澳大利亞聯(lián)邦科學與工業(yè)研究組織的Christian H. Hornung等教授利用連續(xù)流反應器Vapourtec R2/R4（管式）以及Chemtrix Plantrix MR260（板式碳化硅連續(xù)流反應器）實現(xiàn)了狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品的放大連續(xù)化生產(chǎn)，相比于傳統(tǒng)的間歇釜式工藝，在擴大產(chǎn)量的同時保證了產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性，相關成果喜人，并于2017年發(fā)表在《Journal of Organic Chemistry》雜志上（Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126.）。

狄爾斯-阿爾德反應路徑如下Scheme 1所示：共軛二烯月桂烯（1）與一系列的二烯親合物2反應，形成了狄爾斯-阿爾德加合物3。

作者首先在100-140℃的間歇微波反應器系統(tǒng)中對Scheme 1中所示的不同親二烯試劑進行了小量的間歇工藝實驗。結果如表1所示，發(fā)現(xiàn)順丁烯二酸酐（2a）是具有反應活性的親二烯體，在100℃下完成反應只要幾分鐘。其它活化的親二烯體如丙烯酸（2b）和丙烯酸乙酯（2f）在1-5小時后才達到超過90%的轉化率，而馬來酸2d和2e在140℃下需要10小時才能到達幾乎完全轉化。反應最慢的是含有丙烯酸2g的PEG和衣康酸（2c）。

表1

作者選擇了親二烯體中的丙烯酸（2b）進行進一步的研究：隨著時間的推移，對樣品進行分析，以建立這些反應的動力學特征。表2給出了該系統(tǒng)在不同工藝條件和不同溶劑下的實驗結果。圖1顯示了表2中反應的動力學特性。

表2

圖1

可見，所有反應都遵循預期的趨勢，隨著反應時間的增加，逐漸接近完全轉化。而用乙酸乙酯和甲苯作溶劑在40-60分鐘后均能產(chǎn)生相似的快速動力學數(shù)據(jù)，轉化率約為95%，但甲苯因其較高的沸點而更受到青睞。圖1b顯示了溫度和起始物料配比的影響，這些實驗結果也顯示出預期的趨勢。實驗計算出的反應速率常數(shù)k值如表2所示，與文獻值相比在預期范圍內。

完成小尺度（反應體積2mL）間歇條件下的優(yōu)化后，作者首次在緊湊型連續(xù)化Vapourtec R2/R4管式流動反應器（反應體積20mL）和Chemtrix Plantrix MR260板式連續(xù)流反應器（反應體積200mL）中放大，結果如表3所示。

表3

管式流動反應器放大10倍和板式流動反應器放大100倍的轉化率與間歇工藝實驗的轉化率相似，甚至略高（見圖2）。兩個連續(xù)反應器在穩(wěn)態(tài)條件下產(chǎn)生了高質量的產(chǎn)品。在整個實驗過程中，平板式流動反應器內的反應曲線通過在反應器出口取樣來量化，發(fā)現(xiàn)這些剖面非常均勻，前緣和尾緣較陡，穩(wěn)態(tài)區(qū)域較平，說明反應器內停留時間分布較窄，接近平推流。

圖2

當使用金屬反應器時，作者觀察到在反應開始的幾分鐘后，由于反應器入口部分的污垢導致了反應器內的壓力增加，并最終導致管道在這一點上完全堵塞。但這種現(xiàn)象只發(fā)生在不銹鋼反應器中，并沒有發(fā)生在Vapourtec R-系列流動反應器的PFA管中，也沒有發(fā)生在Chemtrix板式流動反應器的碳化硅模塊中。作者猜測是因為不銹鋼反應器管壁上可能發(fā)生了月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的金屬催化聚合副反應，但這種副反應的機制尚不清楚，也無法得到證實。

作者用¹³C NMR計算了140~160℃之間的連續(xù)流動反應條件下，3-3和3-4兩種異構體（見圖2）的近似比（見表3）。3-取代羧酸（3-3）的狄爾斯-阿爾德加合物總是大于4-取代羧酸（3-4）的加合物，3-3/3-4的平均比率為 7:3（3-取代加合物含量在68%-71%之間）。

對于表3的3.9，溶劑去除后的半結晶產(chǎn)物收率為94%。在160℃下運行板式反應器（表3，3.9），生產(chǎn)能力達到116.3g/h，相當于1.11 kg/L·h的時空產(chǎn)量。在平板流動反應器的放大過程中，作者還使用了加套攪拌槽反應器在間歇工藝下將該過程放大到6L，反應在100℃下進行了大約10個小時才達到完成，而在160℃的連續(xù)流中只要30分鐘。

對月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的狄爾斯-阿爾德加合物的表面活性劑性能進行了初步實驗。結果表明，與無狄爾斯-阿爾德加合劑的對照組的幾秒鐘或幾分鐘相比，該產(chǎn)品可以穩(wěn)定乳劑數(shù)小時。

實驗結論：

• 作者首次采用Vapourtec R2/R4（管式）連續(xù)流反應器和Chemtrix 的Plantrix MR260連續(xù)流反應器（板式），成功實現(xiàn)了以月桂烯（1）與丙烯酸（2b）為原料的狄爾斯-阿爾德反應加合物產(chǎn)品的放大高效連續(xù)化生產(chǎn)，在105mL的流動反應器內，最終產(chǎn)品的產(chǎn)率擴大到每天2.79 kg，相比于傳統(tǒng)的間歇釜式工藝，此連續(xù)流工藝在擴大產(chǎn)量的同時保證了產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性；
• 管式和板式流動反應器內的流動通道尺寸小，保證了傳熱傳質的高效，反應可以在近乎等溫的條件下進行（即在反應器的整體反應體積中，與設定溫度的偏差可以忽略不計）。這使得反應剖面比間歇攪拌槽中更加均勻，反應時間比傳統(tǒng)的間歇操作要短得多。
• 作者所使用的兩款緊湊型連續(xù)流動反應器Vapourtec R2/R4（管式）和Chemtrix連續(xù)流反應器Plantrix MR260（板式）均為已經(jīng)成熟商業(yè)化的反應器，具備很好的規(guī)范性和通用性。狄爾斯-阿爾德反應加合物相關產(chǎn)品的生產(chǎn)技術以及市場應用的前景十分廣闊。

參考文獻：

doi:10.3762/bjoc.13.15

Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126. 

公司簡介：

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級反應器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術服務商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業(yè)大學、浙江工業(yè)大學、河北工業(yè)大學等高校研究機構合作成立微通道連續(xù)流化學聯(lián)合實驗室，致力于推動連續(xù)流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進制藥及精細化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟的連續(xù)工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應用技術中心（以下簡稱“工業(yè)化技術中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗、工業(yè)化驗證、技術交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術服務方案。