【意大利Serichim公司研究案例】利用Coflore連續多級攪拌反應器擴大規模連續生產兩種APIs案例研究

憑借其尺寸和幾何結構，流動反應器比間歇反應器能更好地提供傳熱條件。它們可在穩態條件下長期運行，這是簡單化控制和生產出的產品質量更穩定的關鍵。

在APIs和中間體的制備開發過程中，反應條件通常在實驗室規模上進行優化，然后在試點和工業規模上進行核查，而不經過基本的動力學和熱力學分析。這意味著規模放大是基于實驗室和工業反應器之間的類比標準。然而，流動反應器的性能對尺寸非常敏感。反應器幾何結構的微小差異會對混合段，平推流段和傳熱產生重大影響。

探究多級連續流動反應器的必要性

流動反應器可分為兩大類，靜態混合裝置和連續攪拌裝置，靜態混合裝置依賴于流體通過反應器時的擴散或運動實現混合。該類別中最常見的類型是管式反應器。相反，連續攪拌釜反應器（CSTRs）通過機械攪拌實現混合。

單級CSTR的缺點在于它并不是平推流系統，進入系統的反應物會被容器內的物質稀釋。這對選擇性，反應速率和反應時間的控制都具有不良影響。

管式反應器可以提供平推流，但存在各種規模放大問題。在微觀尺度之上，管式反應器的反應效果對流動通道的幾何形狀和工藝流體速度的變化非常敏感。在大通道中，流體速度不夠快會導致混合段，平推流段和熱量傳遞出現問題。要使流體獲得高流速，反應器就需要有長通道和高壓降，尤其是慢反應。

將CSTR的靈活性和性能的優點與平推流的亮點相結合，是解決此問題的理想方案。

用于在CSTR中實現平推流的一種已建立的技術是將多個容器（通常為五個或更多個）串聯組合1。在每個CSTR中，混合效果基本上與反應器尺寸無關，串聯部分采用平推流，并且平流段的濃度分布可以毫不費力地以不同的尺度被再現重復。

AM Technology的Coflore ACR（如圖）是一個動態混合的多級連續流反應器。將單一緊湊板分成十個小反應池，相鄰反應池通過小通道互連。所有的反應池有相似的尺寸并都含有可震動和拆換的攪拌器元件。

反應器模塊安裝在振動平臺上，其側向運動可在工藝流體和攪拌器元件之間產生差異移動。這可以在反應池內產生有效的隨機混合，而不需要密封件，軸或擋板。

在反應器內部使用不同尺寸和類型的攪拌器元件，可優化反應器內不同點處的混合條件和反應池容量。這就允許用戶調整反應器幾何結構以適應不同的反應類型。

Pharmagen項目

利用Coflore ACR擴大規模連續生產第一種API案例

加巴噴丁，是一種用于治療各種類型神經痛的高容量API（2008年產量大于1,500噸）。其生產的最后一個化學步驟是環己基二乙酸單酰胺經霍夫曼重排生成加巴噴丁。這個反應放熱較大，放熱量為-76.5 KJ/mol，并且常規方式是以補料分批模式進行的。文獻報道每批次時間為4-8小時，產率為65-90％。這個補料分批反應在25℃下進行，可得到93％的收率，總批次時間為4小時。

用Coflore ACR采用連續反應方式進行優化。將較大的攪拌器元件安裝到前端的反應池中以增加單位體積內的傳熱面積，這段反應速率最高。通過在連續模式下操作，并利用單位體積內較大的傳熱面積，使得在40℃下，30分鐘內完成反應成為可能。這些結果表明，在流動條件下，用比間歇模式小得多的反應器可以獲得給定的反應容量。

霍夫曼反應發生在液相均一體系中，因此可以在管式反應器或靜態混合器中放大操作，仍具有足夠的傳熱能力。使用通過Coflore反應器得到的實驗數據，在直徑為2.5cm的較大管式反應器上用合適的內構件填充后重復實驗。如表1所示，放大實驗取得了成功，即通過Coflore ACR得到的工藝參數在管式反應器中放大，實驗效果同樣令人滿意。

利用Coflore ACR擴大規模連續生產第二種API案例

第二種有趣的API是用于治療II型糖尿病的口服降糖藥。該產品的制造商需要一個用于該工藝的流動反應器，以減少設備規模和在線反應物料量。

圖1伴隨連串-平行反應步驟的API有趣合成

該合成包括幾個反應步驟。其中一個相對復雜，有連串-平行的副反應（圖2）。反應在六分鐘內完成，釋放出-35KJ/mol的熱量。

該反應最初以分批補料模式進行，將反應物B連續加入到A中，一直維持A的量遠遠大于B，以防止B與其它組分反應。當每批次以幾十毫升規模進行合成操作時，收率可達90％。當每批次以2升規模進行合成操作時，收率降至64％（表2）。

這是一種對混合效果非常敏感的反應。以1：1的比例瞬時混合能確保所有B僅由A消耗。如果B濃度分布不平衡，局部濃度過高，即使在短時間內，也會導致副反應。

在混合條件差的情況下，B在進料期間難以保持試劑之間的正確摩爾比，這個工藝不適合在間歇式反應器中放大。除此之外，由于B與C會發生副反應，兩個C分子之間也會發生副反應，A、B兩種反應物同時進料，效果也不佳。

連續平推流反應器可以解決這個問題。Coflore ACR證明了這一點，其可在實現高產率和可重復性的結果的前提下，達到減少設備規模和在線反應物料量的目的。

結論

1. 連續反應器可在設備成本，產品質量，產量和操作靈活性方面帶來實質性好處。然而，利用流動解決問題的關鍵在于既要對工藝有一個很好的領會，還要有用于工藝開發的操作靈活的低通量反應器。

2. 這項研究充分闡釋了利用流動解決問題，領會工藝和使用工藝開發的操作靈活的低通量反應器同樣重要。

3. 從研究結果可知，使用低通量多級CSTR以確定較大靜態混合器的良好操作條件，這種方法效果是很顯著的。

參考文獻：

Dr Gilda Gasparini. Dr Gilda Gasparini of AM Technology and Dr Pietro Delogu of Serichim, explain the scale-up strategy for the continuous production of two APIs.[J] Speciality Chemicals Magazine, 2010: 34-35.

公司簡介：

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應器）、英國AM公司（連續攪拌多級反應器、催化加氫系統）、英國NiTech公司（連續結晶儀、連續合成儀）在中國區的代理商和技術服務商，為廣大高校和企業提供連續合成、在線萃取、連續結晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續工藝解決方案。

公司與復旦大學、南京大學、中山大學、華東理工大學、南京工業大學、浙江工業大學、河北工業大學等高校研究機構合作成立微通道連續流化學聯合實驗室，致力于推動連續流工藝在有機合成、精細化工、制藥行業、能源材料、食品飲料等領域的應用，合作實驗室可以為客戶的傳統間歇釜式工藝在連續流工藝上的轉變提供工藝驗證、連續流工藝開發工作，促進制藥及精細化工企業由傳統間歇工藝向綠色、安全、快速、經濟的連續工藝轉變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺州、江蘇南京合作組建了連續流微通道工業化應用技術中心（以下簡稱“工業化技術中心”），旨在打造集連續流微通道工藝開發、中試試驗、工業化驗證、技術交流于一體的綜合性連續流微通道應用技術服務中心，以為廣大生物醫藥企業、化工類企業提供專業、完善的智能化連續流工藝整套系統解決方案及技術服務方案。