近日，中國科學技術大學研究人員成功揭示了一個調控真核細胞染色體穩(wěn)定性的CDK1-TIP60-Aurora B信號軸，并詳盡闡明了蛋白質磷酸化與乙?；揎梽討B(tài)調控Aurora B激酶活性的新機制。該研究成果在線發(fā)表在2月1日的Nature Chemical Biology 上。

　　著絲粒是調控真核細胞有絲分裂染色體穩(wěn)定性與細胞質量控制的重要蛋白質機器，其動態(tài)組裝與可塑性調控異常促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。TIP60是一個調控真核細胞基因組穩(wěn)定性的重要乙酰轉移酶，但其如何維系真核細胞有絲分裂染色體穩(wěn)定性尚不清楚。

　　研究人員通過表型篩選化學小分子庫，發(fā)掘了一個抑制著絲粒馬達蛋白CENP-E的小分子抑制劑-syntelin。細胞動力學研究結果表明，syntelin抑制有絲分裂期細胞CENP-E活性、導致染色體排列錯誤。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，排列錯誤的染色體著絲粒呈現(xiàn)較高的TIP60乙酰轉移酶活性及穩(wěn)定的Aurora B激酶活性，以便確保錯誤排列染色體的及時有效地被糾正；相應地，抑制TIP60乙酰轉移酶活性、Aurora B激酶或CDK1激酶活性亦可導致染色體的排列錯誤。基于TIP60乙酰轉移酶活性調控的結構-效應關聯(lián)特征，研究人員通力合作進一步通過非天然氨基酸嵌入與酶動力學分析，成功地揭示了CDK1-TIP60-Aurora B信號軸在錯誤銜接染色體排列糾正過程中的級聯(lián)正反饋機制。

　　這項研究闡明了細胞有絲分裂主控激酶CDK1通過周期性地磷酸化TIP60，提高TIP60在有絲分裂前中期的乙酰轉移酶活性，促進Aurora B激酶對未排列好染色體錯誤動點——微管連接的有效糾正，從而保證了姐妹染色單體的正確分離與染色體穩(wěn)定性的細胞動力學機制。鑒于Aurora B激酶功能變異在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中的作用，針對Aurora B激酶靶點的多個小分子藥物已進入三期臨床。TIP60調控Aurora B激酶分子機制的揭示，將為腫瘤的精準干預提供新的切入點。

　　論文第一作者為中國科大生命科學學院博士研究生莫非和莊筱璇，通訊作者為中國科大教授姚雪彪和副教授劉行。該研究工作得到了基金委、科技部、中科院、國家衛(wèi)計委、教育部創(chuàng)新團隊、安徽省科技廳及科大新創(chuàng)等基金的資助。