近日，中國科學院大連化學物理研究所研究員李國輝團隊與中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所合作，在生物分子模擬應用研究中取得新進展，以共同通訊作者形式在Nature 雜志上發表全文(Article)。 

　　DNA和組蛋白修飾作為表觀遺傳中最為重要的因素，一直是生物學研究中的熱點領域之一，在細胞正常生理過程以及疾病的發生發展中都具有非常重要的研究價值和科學意義。組蛋白甲基化或對應的去甲基化過程對于基因的轉錄表達、細胞增殖分化等起著至關重要的調控作用，相關甲基化酶基因的突變異常會導致多種遺傳疾病和癌癥。

　　組蛋白H3第4位賴氨酸的甲基轉移酶MLL就因為其基因易位重排所引起的混合系白血病(Mixed Lineage Leukemia)而得名，與造血功能密切相關。MLL基因編碼了6個包含甲基轉移酶結構域的相關蛋白。實驗發現，MLL甲基轉移酶與其他修飾酶不同，它行使功能需要多個輔助蛋白WDR5、RbBP5、AshL2組成復合體才能完成甲基化修飾過程。由于缺乏原子分辨的結構，整個復合物如何有效地實現甲基化修飾一直無法被研究清楚。實驗合作者上海生科院生化與細胞所、國家蛋白質中心（上海）研究員雷鳴和陳勇團隊，經過多年的努力，獲得了這一重要復合物的晶體結構，同時被解析的還有MLL酶單體，以及與底物結合的復合體結構，為這一重要生理過程的微觀機理解析奠定了結構基礎。

　　盡管有了單體和復合物的晶體結構，但是由于得到的是靜態結構，構象變化不明顯，無法闡明輔助蛋白以及MLL甲基化酶修飾底物過程的動態學分子機制。為了回答這一關鍵科學問題，李國輝與實驗合作者密切合作，提出和設計了結合增強型采樣技術的分子動力學模擬方案，以及利用QM/MM/MD方法計算底物結合和催化過程自由能的研究思路。通過動態學模擬發現，MLL酶家族不同成員都具有類似的動態學特性。在有輔助蛋白存在情況下，MLL酶活性口袋區域關鍵殘基的動態學特性有很大變化，而且它們之間運動的相關性也有很大差異，輔助蛋白的存在導致了活性口袋區域的關鍵殘基運動更加傾向于一致性，適合于穩定底物，而沒有輔助蛋白存在時關鍵殘基運動趨于無規則，不利于底物結合。這與相應的核磁共振實驗非常吻合，驗證了上述動態學模擬的正確性。同時，針對底物結合和催化過程自由能變化的定量理論計算研究發現，對于同一個MLL甲基化酶而言，有輔助蛋白存在情況下底物催化反應的自由能能壘確實會有所下降，利于反應的進行。對MLL甲基化酶不同家族成員的整個甲基化修飾過程而言，底物結合要比底物催化更具有選擇性，也就是說，當底物結合到活性口袋之后，催化反應的發生對于被研究的MLL家族成員沒有太大差別，整個修飾過程的限速步驟在于底物結合。從動態學和定量角度闡明了MLL甲基化酶及其與輔助蛋白組成的復合物對于底物結合以及催化過程調控的分子機制，為復雜的復合物蛋白酶的功能機理研究提供了嶄新的研究思路。文章得到了審稿人的高度評價：“作者提出了根本性新穎的概念?！?/FONT>