8月25日，國際學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所國家蛋白質科學中心（上海）吳立剛研究組與復旦大學生命科學學院麻錦彪研究組合作的最新研究成果YTHDF2 destabilizes m6A-containing RNA through direct recruitment of the CCR4–NOT deadenylase complex。該研究發現YTHDF2通過直接招募CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復合體而促使含有m6A修飾的RNA發生降解。

　　腺苷酸N6位置上的甲基化（m6A）是真核生物mRNA和長非編碼RNA內部最常見的一種修飾。近年研究表明，m6A是一種動態可逆的RNA修飾，在多種生物學過程中發揮重要作用，包括干細胞的自我更新與分化、小鼠的生殖、酵母的減數分裂等。m6A可以被細胞內的多種蛋白質識別并結合，從而調控RNA的加工、翻譯及穩定性。其中m6A結合蛋白YTHDF家族可以促進RNA的降解，但其介導的RNA降解途徑及其分子機制尚屬未知。該工作利用瞬間誘導表達系統監測RNA的降解過程，發現m6A修飾或YTHDF2的結合均能促進RNA的脫腺苷酸化（即RNA 3’末端poly(A)尾巴的去除）。研究人員對哺乳動物細胞內的多種脫腺苷酸化酶進行了相互作用的檢測與功能篩選，最終確定CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復合體為介導該過程的效應器。CCR4-NOT是一個九亞基復合體，包含具有催化活性的脫腺苷酸化酶CAF1與CCR4，以及支架蛋白CNOT1。進一步研究證明YTHDF2通過其N端區域與CNOT1的SH結構域發生直接相互作用，從而招募CCR4-NOT復合體，CAF1與CCR4作為主要脫腺苷酸化酶，促進了m6A RNA的脫腺苷酸化和降解。有趣的是，不僅位于mRNA 3’非翻譯區的m6A修飾可以導致mRNA的降解，位于mRNA的蛋白質讀碼框(ORF)中的m6A修飾，以及長非編碼RNA中的m6A修飾也通過同樣的機制導致所在RNA的降解。上述研究揭示了m6A修飾介導mRNA和lncRNA降解的分子機制，為闡明RNA修飾調控基因表達這一現象增添了重要的一環。

　　杜好、趙雅為該論文共同第一作者，吳立剛、麻錦彪為共同通訊作者。該工作的數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心分子生物學技術平臺的技術支持，經費上得到了國家基金委、國家科技部、上海市科委以及中國博士后科學基金會的支持。

　　YTHDF2結合RNA上的m⁶A修飾，并通過與CNOT1的直接相互作用招募CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復合體，加速RNA的脫腺苷酸化與降解。